Historia leku Losartan

Losartan to pierwszy na świecie doustny bloker receptora angiotensyny II, który otworzył całą klasę „sartanów”. Redakcja opowiada, jak japońskie patenty, chemia medyczna DuPont i duże badania kliniczne przekształciły dawną ideę blokady układu renina-angiotensyna w codzienną terapię.

Układ renina-angiotensyna: cel poszukiwany przez dziesięciolecia

Aby zrozumieć, dlaczego pojawienie się losartanu stało się wydarzeniem, trzeba wrócić do układu renina-angiotensyna (RAA). Już pod koniec XIX wieku Robert Tigerstedt opisał reninę — substancję nerkową podnoszącą ciśnienie. W latach 1930–1940 zespoły w Argentynie i USA niezależnie odkryły, że renina uruchamia powstawanie peptydu presyjnego, który później otrzymał nazwę angiotensyna.

Angiotensyna II okazała się jednym z najsilniejszych czynników zwężających naczynia w organizmie. Zwęża tętniczki, pobudza wydzielanie aldosteronu, zatrzymywanie sodu i wody, a także sprzyja przerostowi warstwy mięśniowej naczyń i mięśnia sercowego. Blokada jej działania obiecywała więc nie tylko obniżenie ciśnienia, lecz także ochronę serca i nerek.

Pierwsze udane podejście polegało na zahamowaniu enzymu tworzącego angiotensynę II — enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Kaptopryl, stworzony na bazie peptydów z jadu węża brazylijskiego, został zarejestrowany na początku lat 80. i stał się pierwszym inhibitorem ACE. Jednak leki te blokują również rozkład bradykininy, co wiąże się z charakterystycznym suchym kaszlem i rzadkim obrzękiem naczynioruchowym.

Alternatywna droga to blokowanie nie powstawania angiotensyny II, lecz jej receptora. Już w latach 70. istniał peptydowy antagonista saralazyna, miał jednak częściową aktywność agonistyczną, krótki czas działania i podawany był wyłącznie dożylnie. Potrzebna była mała niepeptydowa cząsteczka, którą można przyjmować w postaci tabletki.

Od japońskich patentów do laboratorium DuPont

Punktem wyjścia stały się związki japońskiej firmy Takeda. Na początku lat 80. jej naukowcy opatentowali pochodne kwasu imidazolo-5-octowego (znane jako S-8307 i S-8308), które słabo, ale swoiście blokowały działanie angiotensyny II. Cząsteczki te miały niską aktywność, wykazały jednak, że niepeptydowy antagonista jest w zasadzie możliwy.

Zespół działu farmaceutycznego DuPont, do którego należeli Pedro Timmermans, Ronald Wong, John Duncia, David Carini i inni, przyjął te struktury za podstawę. Wykorzystując modelowanie tego, jak cząsteczka mogłaby ułożyć się w receptorze względem angiotensyny II, chemicy stopniowo rozbudowywali strukturę i zwiększali powinowactwo.

Kluczowym krokiem było wprowadzenie fragmentu bifenylowego i zastąpienie grupy karboksylowej tetrazolem — izosterem kwasowym, który poprawił wchłanianie przy przyjmowaniu doustnym. Tak powstał związek DuP 753, który otrzymał nazwę losartan. Jego bifenylowo-tetrazolowy szkielet powtórzyły później niemal wszystkie leki z klasy „sartanów”.

Okazało się również, że w wątrobie część losartanu przekształca się w aktywny metabolit EXP3174, który blokuje receptor silniej i dłużej niż cząsteczka wyjściowa. To właśnie ten metabolit odpowiada za znaczną część długotrwałego działania leku.

Równolegle farmakolodzy ustalili, że angiotensyna II ma co najmniej dwa typy receptorów — AT1 i AT2. Losartan wybiórczo blokuje AT1, przez który realizują się główne niekorzystne efekty: zwężenie naczyń, wydzielanie aldosteronu, przebudowa tkanek.

Rejestracja i duże badania

W celu opracowania i wprowadzenia na rynek DuPont połączyła się z firmą Merck. W 1995 roku FDA zarejestrowała losartan pod nazwą Cozaar — jako pierwszy spośród blokerów receptora angiotensyny II (ARB). Wkrótce pojawiła się stała kombinacja z hydrochlorotiazydem.

Późniejsza reputacja leku opierała się na kilku dużych badaniach. Sprawdzały one, czy blokada receptora AT1 daje korzyści wykraczające poza zwykłe obniżenie ciśnienia.

LIFE miało szczególny oddźwięk: pokazało, że dwa leki obniżające ciśnienie mniej więcej tak samo mogą różnie wpływać na rokowanie. Umocniło to ideę ochrony narządów — ochrony serca, nerek i mózgu, a nie tylko „liczb” ciśnienia.

RENAAL z kolei umocniło pozycję ARB u pacjentów z cukrzycą i białkomoczem. Wraz z analogicznymi danymi dla irbesartanu ukształtowało standard ochrony nerek na dziesięciolecia.

Nieoczekiwane karty historii

W 2006 roku w czasopiśmie Science ukazała się praca zespołu Harry’ego Dietza, która na mysim modelu zespołu Marfana wykazała, że losartan może zapobiegać poszerzeniu aorty, wpływając na sygnalizację TGF-β. Wywołało to falę badań u ludzi. Późniejsze badania kliniczne pokazały, że u pacjentów losartan na ogół nie przewyższa beta-blokerów, ale historia ta stała się przykładem tego, jak stary lek szuka nowych zastosowań.

Inny, mniej przyjemny epizod dotyczy lat 2018–2019, gdy w szeregu sartanów, najpierw walsartanu, a potem i losartanu, od niektórych producentów wykryto zanieczyszczenia nitrozoaminami (NDMA, NMBA i inne). Organy regulacyjne w USA i Europie wycofały objęte serie i zaostrzyły wymogi kontroli syntezy.

Przypadek ten zmienił branżę farmaceutyczną: nitrozoaminy stały się przedmiotem obowiązkowej oceny ryzyka dla wielu leków, a nie tylko sartanów. Dla pacjentów główna nauka była taka, że nie należy samodzielnie przerywać leczenia — decyzję o zmianie leku podejmowali lekarz i farmaceuta.

Losartan ma także stosunkowo umiarkowane działanie urykozuryczne — sprzyja wydalaniu kwasu moczowego, co wyróżnia go spośród innych sartanów i bywa uwzględniane przy wyborze terapii.

Bezpieczeństwo i miejsce we współczesnej medycynie

W porównaniu z inhibitorami ACE sartany rzadziej wywołują suchy kaszel, co stało się jedną z przyczyn ich popularności. Jednocześnie mają wspólne z inhibitorami ACE ograniczenia związane z blokadą układu RAA:

• ryzyko hiperkaliemii, zwłaszcza przy chorobach nerek i przyjmowaniu leków oszczędzających potas;
• możliwe pogorszenie funkcji nerek przy obustronnym zwężeniu tętnic nerkowych;
• przeciwwskazanie w czasie ciąży ze względu na ryzyko dla płodu;
• brak zasadności łączenia z inhibitorami ACE lub aliskirenem.

Współczesne europejskie wytyczne dotyczące nadciśnienia tętniczego traktują blokery układu RAA — inhibitory ACE lub sartany — jako jedną z podstawowych klas pierwszego wyboru, najczęściej w połączeniu z antagonistą wapnia lub diuretykiem.

Osoby uprawiające sport powinny wiedzieć, że sartany nie znajdują się na Liście substancji zabronionych WADA. Ciśnienie u sportowców należy jednak oceniać z uwzględnieniem obciążeń, a każda terapia powinna być zalecana po badaniu.

Wreszcie losartan to dziś niedrogi lek generyczny, ujęty na listach leków podstawowych wielu krajów. Wśród sartanów pojawiły się jednak cząsteczki o dłuższym działaniu, więc wybór konkretnego leku pozostaje sprawą lekarza.

Wnioski redakcji

Losartan stał się pierwszym doustnym blokerem receptora angiotensyny II dzięki połączeniu japońskich związków wyjściowych i ukierunkowanej chemii medycznej DuPont. Jego bifenylowo-tetrazolowy szkielet wyznaczył wzorzec dla całej klasy sartanów.

Badania LIFE i RENAAL utrwaliły ideę ochrony narządów, a epizody z zespołem Marfana i zanieczyszczeniami nitrozoaminowymi pokazały, że historia leku nie kończy się po rejestracji.

Decyzję o terapii przeciwnadciśnieniowej podejmuje się z lekarzem na podstawie pomiarów ciśnienia, badań i ogólnego ryzyka.

Redakcja zaleca również zapoznanie się z naszymi materiałami o historii amlodypiny, o domowym pomiarze ciśnienia u sportowców oraz o kontroli potasu i kreatyniny w badaniach.

Bibliografia

1. Timmermans PB, Wong PC, Chiu AT, et al. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists. Pharmacol Rev. 1993;45(2):205–251.
2. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002;359(9311):995–1003.
3. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001;345(12):861–869.
4. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial — the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet. 2000;355(9215):1582–1587.
5. Habashi JP, Judge DP, Holm TM, et al. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science. 2006;312(5770):117–121.
6. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;39(33):3021–3104.