Historia leku TUDCA

TUDCA (kwas tauroursodeoksycholowy) to kwas żółciowy, którego droga prowadzi od żółci niedźwiedziej w tradycyjnej medycynie chińskiej do współczesnych badań klinicznych w hepatologii, endokrynologii i neurologii. Redakcja prześledziła, jak substancja z ludowych receptur przekształciła się w obiekt medycyny opartej na dowodach i dlaczego jej historia wciąż nie jest zakończona.

Żółć niedźwiedzia: korzenie tradycyjne

Pierwsze wzmianki o stosowaniu żółci niedźwiedzi jako środka leczniczego znajdują się w chińskich traktatach medycznych liczących ponad tysiąc lat. Wysuszoną żółć stosowano przy „gorącu wątroby”, żółtaczce, chorobach oczu i drgawkach. Wyobrażeń o składzie chemicznym wówczas oczywiście nie było: wartość środka tłumaczono w ramach filozofii medycyny tradycyjnej.

Współczesna nauka tłumaczy tę tradycję dość prozaicznie. Żółć niedźwiedzi, w odróżnieniu od żółci ludzkiej, zawiera niezwykle wysoki udział kwasu ursodeoksycholowego (UDCA), głównie w postaci koniugatu z tauryną — czyli właśnie TUDCA. U człowieka ten kwas żółciowy występuje jedynie w ilościach śladowych.

Popyt na żółć niedźwiedzią spowodował powstanie tak zwanych „farm niedźwiedzi” w Azji Wschodniej, gdzie zwierzęta są trzymane do przyżyciowego pobierania żółci. Praktykę tę od dziesięcioleci krytykują organizacje ochrony zwierząt, a międzynarodowy handel częściami niedźwiedzi jest ograniczony konwencją CITES.

To właśnie presja etyczna stała się jednym z czynników, które skłoniły farmakologów do syntetycznych i półsyntetycznych sposobów pozyskiwania tej substancji. Dziś zarówno UDCA, jak i TUDCA wytwarza się drogą chemiczną, więc potrzeby surowca zwierzęcego dla medycyny nie ma.

Od identyfikacji do pierwszej syntezy

Kwas ursodeoksycholowy po raz pierwszy opisali japońscy badacze w pierwszej połowie XX wieku, wyodrębniając go z żółci niedźwiedzi; samo słowo „urso” pochodzi od łacińskiego ursus — niedźwiedź. Później ustalono, że jest on 7β-epimerem kwasu chenodeoksycholowego, czyli różni się jedynie przestrzennym rozmieszczeniem jednej grupy hydroksylowej.

Ta na pierwszy rzut oka drobna różnica ma duże znaczenie. Sprawia, że UDCA i jego koniugaty są znacznie bardziej hydrofilowe, a więc mniej „detergentowe” i mniej toksyczne dla komórek niż główne kwasy żółciowe człowieka. Ta zasada — zastąpienie hydrofobowych kwasów żółciowych hydrofilowymi — leży u podstaw całej dalszej farmakologii.

W połowie XX wieku w Japonii uruchomiono przemysłową produkcję UDCA, a lek zaczął być stosowany jako środek hepatoprotekcyjny. W jelicie i wątrobie człowieka UDCA częściowo koniuguje z glicyną i tauryną, więc TUDCA powstaje i endogennie przy przyjmowaniu zwykłego kwasu ursodeoksycholowego.

Osobno taurokoniugat zaczęto syntetyzować i badać jako samodzielną substancję później, gdy pojawiły się podstawy, by uznać, że postać skoniugowana może lepiej się wchłaniać i być stabilniejsza w warunkach układu żółciowego.

Epoka kamicy żółciowej i cholestazy

W latach 70. wykazano, że UDCA jest w stanie rozpuszczać cholesterolowe kamienie żółciowe, obniżając wysycenie żółci cholesterolem. Dało to lekowi światowe uznanie w gastroenterologii. Później uwaga przesunęła się na cholestatyczne choroby wątroby, zwłaszcza pierwotne zapalenie dróg żółciowych (wcześniej — pierwotną marskość żółciową).

Dla UDCA przy tej chorobie zgromadzono największą bazę dowodową: wciąż traktuje się ją jako terapię pierwszego wyboru w wytycznych klinicznych. TUDCA badano w badaniach porównawczych i dawkowych przy pierwotnej marskości żółciowej, zwłaszcza w pracy Crosignaniego i współautorów z lat 90., gdzie oceniano wpływ różnych dawek na skład żółci i wskaźniki biochemiczne.

W szeregu krajów europejskich, zwłaszcza we Włoszech, TUDCA jest zarejestrowana jako lek do leczenia stanów cholestatycznych i rozpuszczania kamieni żółciowych. Jednocześnie w większości krajów „standardem” pozostaje właśnie UDCA, a TUDCA częściej występuje jako suplement diety.

Ważne, by zrozumieć, że znaczna część „hepatoprotekcyjnej” reputacji TUDCA w kulturze masowej jest faktycznie zapożyczona z badań nad UDCA. Substancje te są bliskie, ale nie tożsame, a bezpośrednie przenoszenie wyników z jednej na drugą nie zawsze jest poprawne.

Odkrycie „chemicznego chaperonu”

Nowy etap zaczął się w 2006 roku, gdy w czasopiśmie Science ukazała się praca grupy Özcana i Hotamisligila. Autorzy pokazali, że TUDCA i 4-fenylomaślan działają jak „chemiczne chaperony”: zmniejszają stres siateczki śródplazmatycznej (stres ER) i przywracają wrażliwość na insulinę u myszy z otyłością.

Stres ER to stan, w którym w komórce gromadzą się nieprawidłowo pofałdowane białka. Wiąże się z insulinoopornością, stłuszczeniem wątroby, śmiercią neuronów i innymi patologiami. Idea, że bezpieczny kwas żółciowy może „odciążać” ten mechanizm, wywołała falę badań.

W 2010 roku Kars i współautorzy sprawdzili hipotezę u ludzi: w niewielkim badaniu randomizowanym TUDCA przez cztery tygodnie poprawiała wrażliwość na insulinę w wątrobie i mięśniach u osób z otyłością, ale nie w tkance tłuszczowej. To jedno z niewielu klinicznych potwierdzeń mechanizmu uzyskanego na zwierzętach.

Później TUDCA aktywnie badano na modelach neurodegeneracji, retinopatii, niedokrwienia i chorób nerek. Większość tych danych ma charakter przedkliniczny, czyli uzyskano je na komórkach i zwierzętach, i nie można ich automatycznie uznawać za udowodniony efekt u ludzi.

Współczesny etap: neurologia i masowy rynek

Najgłośniejsza karta najnowszej historii to kombinacja fenylomaślanu sodu i tauroursodiolu (tak w międzynarodowej nomenklaturze nazywa się TUDCA) do leczenia stwardnienia zanikowego bocznego. Badanie CENTAUR, opublikowane w 2020 roku w NEJM (Paganoni i wsp.), wykazało spowolnienie pogorszenia funkcjonalnego.

W 2022 roku lek otrzymał rejestrację FDA, jednak większe badanie potwierdzające PHOENIX nie wykazało przewagi nad placebo i w 2024 roku producent wycofał go z rynku USA. Historia ta dobrze ilustruje, dlaczego jeden pozytywny wynik nie jest jeszcze ostatecznym dowodem.

Równolegle TUDCA zdobyła popularność na rynku suplementów sportowych. Pozycjonuje się ją jako środek „wsparcia wątroby”, zwłaszcza podczas przyjmowania substancji hepatotoksycznych. Rzeczywista baza dowodowa dla takiego zastosowania jest znacznie skromniejsza od reklamowych obietnic.

Wnioski redakcji

Historia TUDCA to rzadki przykład, gdy środek medycyny tradycyjnej otrzymał realne wyjaśnienie naukowe: substancja czynna żółci niedźwiedziej rzeczywiście okazała się biologicznie ciekawą cząsteczką o zastosowaniu hepatologicznym.

Jednocześnie najmocniejsze dowody dotyczą nie samej TUDCA, lecz bliskiej jej UDCA, i dotyczą konkretnych chorób — cholestatycznych uszkodzeń wątroby i kamicy żółciowej.

Kluczowe nauki płynące z tej historii można sprowadzić do kilku tez:

• mechanizm „na myszach” to jeszcze nie udowodniony efekt u ludzi;
• bliskie cząsteczki (UDCA i TUDCA) nie zawsze są wymienne;
• nawet zarejestrowany przez organ regulacyjny lek może zostać wycofany po nowych danych.

Aby głębiej zapoznać się z tematem, radzimy nasze materiały „TUDCA: wpływ na wątrobę i nerki”, „Badania podczas przyjmowania TUDCA” oraz „Komu TUDCA jest przeciwwskazana”.

Bibliografia

1. Hofmann AF, Hagey LR. Bile acids: chemistry, pathochemistry, biology, pathobiology, and therapeutics. Cell Mol Life Sci. 2008;65(16):2461–2483.
2. Paumgartner G, Beuers U. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited. Hepatology. 2002;36(3):525–531.
3. Crosignani A, Battezzati PM, Setchell KD, et al. Tauroursodeoxycholic acid for treatment of primary biliary cirrhosis: a dose-response study. Dig Dis Sci. 1996;41(4):809–815.
4. Özcan U, Yilmaz E, Özcan L, et al. Chemical chaperones reduce ER stress and restore glucose homeostasis in a mouse model of type 2 diabetes. Science. 2006;313(5790):1137–1140.
5. Kars M, Yang L, Gregor MF, et al. Tauroursodeoxycholic acid may improve liver and muscle but not adipose tissue insulin sensitivity in obese men and women. Diabetes. 2010;59(8):1899–1905.
6. Paganoni S, Macklin EA, Hendrix S, et al. Trial of sodium phenylbutyrate–taurursodiol for amyotrophic lateral sclerosis. N Engl J Med. 2020;383(10):919–930.
7. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2009;51(2):237–267.